Prevenção da pré-eclâmpsia pelo silenciamento de Flt-1 solúvel?

Por Sarah A. Robertson, Ph.D.

(Artigo original disponível em: https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMcibr1817501 )

Todos os anos, para 10 milhões de mulheres em todo o mundo, a gravidez se torna uma condição com risco de vida. A complicação mais comum e a principal razão para os exames pré-natais regulares é a pré-eclâmpsia, uma doença hipertensiva que afeta 5 a 10% das mulheres grávidas nos Estados Unidos e até 18% das mulheres grávidas em algumas partes da África. A condição envolve hipertensão (em mulheres previamente assintomáticas), proteinúria e, às vezes, danos aos rins e fígado. O progresso no manejo clínico da pré-eclâmpsia foi decepcionantemente lento, mas pesquisas recentes oferecem novas esperanças de que um tratamento eficaz está ao nosso alcance.

O caso para combater a pré-eclâmpsia é indiscutível. É uma das principais causas de morte em mulheres jovens, particularmente aquelas em ambientes de poucos recursos, e é responsável por cerca de 76.000 mortes maternas e 500.000 óbitos infantis em todo o mundo a cada ano. Nenhuma cura existe além do parto de emergência do bebê - que muitas vezes é pré-termo e pequeno para a idade gestacional, fatores que podem afetar negativamente a sobrevivência e a saúde a longo prazo do bebê. Além disso, as mulheres que tiveram pré-eclâmpsia têm um risco elevado de doença cardiovascular ao longo da vida (embora não esteja claro se a pré-eclâmpsia causa o risco elevado ou deriva dos mesmos determinantes etiológicos). Um estudo recente descrito por Turanov et al. 1identifica uma estratégia que pode um dia permitir que a gestação continue após a pré-eclâmpsia ser diagnosticada, mesmo que por uma preciosa semana ou duas, para sustentar melhores perspectivas de saúde para a criança, enquanto diminui o risco de lesão à mãe.

A nova abordagem baseia-se na interferência de RNA da tirosina quinase 1 (sFlt-1) solúvel em fms, um dos principais responsáveis ​​pelos sintomas maternos da doença. Os níveis sanguíneos elevados de sFlt-1 são um indicador característico de pré-eclâmpsia, e verifica-se que sFlt-1 é responsável pela maior parte da disfunção vascular materna e danos nos órgãos. Ao sequestrar o factor de crescimento endotelial vascular (VEGF) e o factor de crescimento placentário, pensa-se que o sFlt-1 aumenta o fluxo sanguíneo materno e, consequentemente, o fornecimento de nutrientes ao feto. No entanto, existe um trade-off entre o benefício potencial do sFlt-1 elevado para o feto e o risco que ele representa para a saúde materna. Na sua forma mais severa, A pré-eclâmpsia surge já em 20 semanas de gestação, como consequência da falha da placenta em desenvolver uma ligação suficiente à parede uterina ou acesso suficiente ao suprimento sanguíneo materno. No entanto, em muitas mulheres afetadas, a pré-eclâmpsia não aparece até o terceiro trimestre ou as últimas semanas de gravidez; até aquele momento, a função placentária e o crescimento fetal pareciam bons.

Com base na evidência de que a placenta é a fonte de sFlt-1 na pré-eclâmpsia 2 e na observação de que a extração da proteína sFlt-1 por aférese pode reduzir os sintomas maternos, 3 Turanov e colegas argumentaram que a inibição da síntese placentária de sFlt-1 com o uso de pequenos RNAs de interferência (siRNAs), que têm como alvo os RNAs mensageiros (mRNAs) para degradação, podem ser uma estratégia de intervenção efetiva. 1Silenciamento da placenta sFlt-1 com o uso de siRNAs foi considerado viável porque a placenta expressa três isoformas truncadas aparentemente específicas da placenta da proteína sFlt-1 (geradas por um padrão de splicing alternativo específico da placenta), e a estrutura da placenta e sangue fluxo são conducentes à captação de siRNA. Esta teoria foi confirmada por experimentos em camundongos prenhes, nos quais a injeção endovenosa de siRNAs complementares às seqüências de mRNA da Flt-1 específicas da placenta reduziu a sFlt-1 circulante em aproximadamente 50%, sem afetar o Flt-1 de comprimento total, necessário para homeostase em outros tecidos.

A ampla estabilização química da estrutura do siRNA foi crítica para conferir rápida captação e persistência nos trofoblastos placentários. Até 7% da dose injetada de siRNAs se acumulou na placenta, mas nenhum transporte para o feto foi detectado. Foi reconfortante que as mães não apresentassem sinais de efeitos adversos, e os filhos nascidos após o tratamento apresentaram sobrevivência e desenvolvimento pós-natal normais. 1

O próximo passo foi investigar os efeitos em babuínos, que representam um modelo pré-clínico mais preciso das características biológicas humanas. A pré-eclâmpsia foi induzida em babuínos gestantes por ligadura cirúrgica da artéria uterina, o que reduz o fluxo sanguíneo placentário em 30%. Esta diminuição do fluxo sanguíneo causou um aumento nos níveis de sFlt-1, o que levou à hipertensão e proteinúria materna, sintomas clínicos típicos de pré-eclâmpsia em mulheres. Uma única injeção de siRNAs atingiu aproximadamente 50% de supressão da sFlt-1 circulante, e esse nível de supressão foi mantido por pelo menos 14 dias. Os sintomas maternos foram melhorados, com pressão arterial mais baixa e proteinúria reduzida. 1

Estes são resultados empolgantes que apontam o caminho para uma nova abordagem de tratamento para a pré-eclâmpsia. Os autores reconhecem várias questões não resolvidas em relação à segurança que agora devem ser avaliadas em estudos futuros. Uma questão foi o acúmulo de siRNA no tecido mamário após o tratamento. A avaliação inicial mostrou transferência insignificante para a alimentação de bebês, mas este e outros efeitos potenciais fora do alvo exigirão uma análise mais rigorosa.

Figura 1.Desenvolvimento de pré-eclâmpsia.

Uma consideração crítica é os efeitos imediatos e de longo prazo que uma redução de sFlt-1 pode ter no feto. A pré-eclâmpsia é uma doença complexa que se pensa ter origem numa fase precoce da gravidez do que o ponto em que geralmente é clinicamente aparente, com um componente placentário subjacente que é particularmente proeminente na forma grave de início precoce ( Figura 1 ). A elevação da sFlt-1 pode ser vista como uma resposta adaptativa ao estresse placentário, que pode proporcionar uma vantagem biológica ao feto. Então, o que acontece com o crescimento fetal se o excesso de sFlt-1 for removido? Turanov et al. observaram que os descendentes dos babuínos que foram tratados com siRNA eram evidentemente normais, mas que o peso ao nascer tendia a ser menor que a média. 1 Estudos detalhados sobre crescimento pós-natal e função metabólica em maior número de animais para melhor avaliar esta relação são necessários.

Uma questão relacionada é a possibilidade de que o progresso da gestação em um ambiente atípico no útero possa ter um efeito negativo sobre o feto. Reguladores imunológicos desequilibrados e outros fatores contribuem para a ativação local e sistêmica dos processos inflamatórios após o estresse placentário. 4,5 Qualquer lesão placentária subjacente que esteja dirigindo a condição provavelmente permanecerá após o sFlt-1 excessivo ser silenciado. Intervenções para aumentar o suporte nutricional ao feto ou para controlar mediadores inflamatórios (ou ambos) podem ser necessárias para proteger tanto o feto quanto a mãe.

Não obstante os desafios futuros, este trabalho é um passo positivo. Como os siRNAs são estáveis ​​em temperatura ambiente, simples de sintetizar e entregues por injeção, a implantação dessa estratégia em configurações de poucos recursos pode ser viável. A validação da abordagem do siRNA no contexto da pré-eclâmpsia aumenta a possibilidade de combater outras desordens placentárias que podem causar restrição do crescimento intrauterino e parto prematuro e ter consequências a longo prazo para a saúde infantil. No entanto, os ensaios clínicos deverão proceder com cautela, dadas as complexidades práticas e éticas da avaliação de intervenções na gravidez, quando a segurança da mãe e da criança deve ser primordial.